![]() |
Eliminacja alergenów w diecie matki i dziecka w pierwotnej profilaktyce atopowego zapalenia skóryMagdalena Władysiuk, Marcin Golec, Radosław ŚpiewakSugerowany sposób cytowania: Władysiuk M, Golec M, Śpiewak R. Eliminacja alergenów w diecie matki i dziecka w pierwotnej profilaktyce atopowego zapalenia skóry. alergologia.biz.pl. 2011;3:01. DOI: 10.14320/abp.2011.3.01 StreszczenieWprowadzenie: Eliminację alergenów w diecie kobiet ciężarnych i karmiących, a także karmienie niemowląt mlekiem zmodyfikowanym i sojowym propaguje się jako sposób zapobiegania rozwojowi atopowego zapalenia skóry (AZS). Jednakże trudno w tej dziedzinie rozdzielić dowody naukowe od marketingu. Cel: Ocena efektywności diet zalecanych w prewencji atopowego zapalenia skóry za pomocą przeglądu parasolowego (Umbrella review) - kompilacji wyników wielu przeglądów systematycznych w spójnej i łatwiej do zrozumienia formie. Materiał i metody: W marcu 2008 roku przeszukaliśmy The Cochrane Database of Systematic Reviews. Spośród 12 zidentyfikowanych, kryteria włączenia spełniły trzy przeglądy systematyczne badań kontrolowanych randomizowanych lub quasirandomizowanych, w których oceniano efekt następujących rodzajów diety: 1) diety eliminacyjnej u kobiet w okresie ciąży i laktacji, 2) hydrolizatów białek mleka krowiego o nieznacznym lub znacznym stopniu hydrolizy u niemowląt i dzieci, 3) mleka sojowego u niemowląt. Wyniki: Wyniki randomizowanych badań kontrolowanych wskazują, że diety eliminacyjne u kobiet w ciąży oraz karmiących nie redukują ryzyka AZS. Ponadto stosowanie diety eliminacyjnej u kobiet w ciąży może niekorzystnie wpływać na masę urodzeniową dziecka, co grozi zaburzeniami metabolicznymi w dalszym życiu. Wyniki dotychczasowych badań (quasi)randomizowanych sugerują nieco niższe ryzyko AZS u dzieci karmionych hydrolizatami mleka krowiego a nieco wyższe u karmionych mlekiem sojowym w porównaniu do dzieci karmionych pełnym mlekiem krowim, jednak obserwowane różnice nie osiągają założonego poziomu istotności statystycznej (niska lub średnia wiarygodność). Wnioski: W pierwotnej profilaktyce atopowego zapalenia skóry nie jest wskazana dieta eliminacyjna u kobiet ciężarnych ze względu na potencjalny niekorzystny wpływ na masę urodzeniową dziecka (ryzyko chorób układu krążenia i metabolicznych w późniejszym życiu) oraz większe ryzyko przedwczesnego porodu. Eliminacja alergenów w diecie matek karmiących piersią nie redukuje ryzyka wystąpienia atopowego zapalenia skóry u dzieci z grupy podwyższonego ryzyka. W przypadku niemożliwości karmienia piersią noworodków i niemowląt nie należących do grupy podwyższonego ryzyka, nie ma dowodów wyższości hydrolizatów białek i preparatów sojowych nad standardowymi mieszankami mleka krowiego w pierwotnej profilaktyce atopowego zapalenia skóry. U noworodków i niemowląt z grupy podwyższonego ryzyka, u których nie jest możliwe karmienie naturalne, nie ma dowodów na korzystny wpływ stosowania hydrolizatów białek mleka krowiego w profilaktyce atopowego zapalenia skóry. Mleko naturalne matki pozostaje najlepszym pokarmem dla noworodków i niemowląt. Słowa kluczowe: wyprysk atopowy, atopowe zapalenie skóry, profilaktyka, dieta, hydrolizaty białek, preparaty sojowe, Cochrane, przegląd systematyczny, przegląd parasolowy WprowadzenieWyprysk atopowy (AZS) jest przewlekłą zapalną chorobą skóry przebiegającą z intensywnym świądem. Najprawdopodobniej AZS nie jest jedną jednostką chorobową, lecz grupą chorób, których wspólnym mianownikiem jest genetycznie uwarunkowany defekt ektodermalny [25]. Wüthrich wyróżnia 2 podtypy atopowego zapalenia skóry: 1) zależny od IgE oraz 2) niezwiązany z IgE [43]. Pierwszy z podtypów jest związany z podwyższonym stężeniem IgE w surowicy oraz występowaniem u chorego lub wśród najbliższych krewnych alergii typu I, głównie alergicznego nieżytu nosa i astmy [20]. AZS rozpoczyna się zwykle w wieku dziecięcym - w około 80% przypadków przed 5 rokiem życia [21], jednak u 17% chorych pierwsze objawy występują dopiero w wieku dorosłym [34]. Na podstawie badania ankietowego International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) obejmującego 486 623 dzieci w wieku 13-14 lat wykazano, że AZS jest często nieprawidłowo rozpoznawany i niewłaściwie leczony [42]. Uważa się ze zapadalność na AZS w ostatnich trzydziestu latach wzrosła 2-3-krotnie, jednak przyczyny tego wzrostu pozostają niejasne [21]. Choroba, oprócz wpływu na stan fizyczny, znacznie obniża jakość życia pacjentów - w większym stopniu niż np. zwłóknienie torbielowate czy niewydolność nerek [7]. Większość dzieci chorych na AZS zależny od IgE w dalszym przebiegu życia zachoruje na alergiczny nieżyt nosa lub astmę [31]. Wypracowanie skutecznych metod zapobiegania atopowemu zapaleniu skóry jest jednym z fundamentalnych wyzwań stojących przed współczesną alergologią. Alergeny pokarmowe są, obok alergenów powietrznopochodnych, najważniejszą grupą alergenów w etiopatogenezie AZS u dzieci [9]. Dlatego zagadnienie stosowania u dzieci, a także u kobiet ciężarnych i karmiących diet ubogoalergenowych w celu prewencji wyprysku u dzieci od wielu lat fascynuje alergologów [9-14]. Jednakże trudno w tej dziedzinie oddzielić rzetelną informację naukową od marketingu produktów mlekozastępczych. Ponadto nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka zaburzeń rozwojowych w okresie płodowym i dziecięcym związanego z ograniczeniami dietetycznymi. Stosowanie diety podczas ciąży może skutkować niedożywieniem płodu. Niedożywienie płodu z kolei zwiększa ryzyko rozwoju w późniejszym życiu chorób układu krążenia i metabolicznych, a także zaburzeń funkcji układu oddechowego i nerek [2,3,23,29,41]. Dlatego stosowanie diet eliminacyjnych u kobiet ciężarnych i karmiących oraz dzieci byłoby godne zalecenia jedynie w przypadku, gdyby spodziewane korzyści przewyższały potencjalne zagrożenia. Konieczne jest zatem potwierdzenie ponad wszelką wątpliwość ich skuteczności w profilaktyce atopowego zapalenia skóry u dzieci. Jednym z najbardziej wiarygodnych źródeł informacji na temat interwencji medycznych jest Cochrane Library (www.cochrane.org) - baza przeglądów systematycznych opracowywanych przez Cochrane Collaboration w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania technologii medycznych. Z punktu widzenia lekarza-praktyka, wadą przeglądów systematycznych Cochrane jest ich sformalizowana struktura, „techniczny” język, a ponadto rozproszenie informacji istotnych klinicznie w masie szczegółów metodologicznych dotyczących przeglądu oraz prac źródłowych. Szczegóły te z jednej strony gwarantują najwyższą osiągalną w danym momencie jakość przeglądu, z drugiej jednak utrudniają odbiór przez klinicystów. Kolejnym problemem jest stale rosnąca liczba pierwotnych badań klinicznych oraz przeglądów systematycznych, których wnioski nie zawsze się pokrywają. Odpowiedzią na to jest przegląd parasolowy (Umbrella Review), stanowiący w swoim założeniu swoiste podręczne kompendium informacji naukowych, podsumowujące wyniki z wielu przeglądów systematycznych. Pytaniem klinicznym stawianym w tego rodzaju przeglądzie jest: „jaka technologia (interwencja) medyczna powinna być stosowana w danym wskazaniu (w profilaktyce lub leczeniu)?”. Forma przeglądu parasolowego ma być w założeniu przystępna i zrozumiała dla klinicysty, dlatego m. in. rezygnuje się ze skomplikowanej struktury raportu, pomija się szereg szczegółów technicznych nt. wyszukiwania danych, założeń wstępnych odnalezionych protokołów itd. Przegląd parasolowy po raz pierwszy zaprezentowano na Cochrane Colloqium w Dublinie w październiku 2006 roku. Cel pracyCelem niniejszej pracy była ocena skuteczności stosowania diet ubogoalergenowych u matek w okresie ciąży oraz karmienia piersią, a także diet u małych dzieci w profilaktyce atopowego zapalenia skóry. Ocena została dokonana za pomocą systematycznego przeglądu parasolowego - nowego narzędzia zaproponowanego przez Cochrane Collaboration. Materiał i metodyW marcu 2008 roku przeszukaliśmy bazę The Cochrane Database of Systematic Reviews. W tym celu opracowaliśmy strategię wyszukiwania, w której uwzględniliśmy następujące słowa kluczowe: atopic eczema, atopic dermatitis, atopic eczema/dermatitis syndrome (AEDS), extrinsic dermatitis, extrinsic eczema, infantile eczema. Odnaleźliśmy 10 protokołów przeglądów systematycznych, 2 przeglądy systematyczne wycofane z publikacji przez Cochrane oraz 12 pełnych przeglądów systematycznych. Ostatecznie w niniejszym przeglądzie parasolowym uwzględniliśmy 3 przeglądy systematyczne, które spełniały następujące kryteria:
Ocenę przeglądów systematycznych opracowano zgodnie z zaleceniami the Cochrane Umbrella Reviews Working Group [8]. W niniejszym przeglądzie parasolowym analizowaliśmy następujące interwencje:
Opis przeglądów systematycznych włączonych do niniejszego przeglądu parasolowego W uwzględnionych 3 przeglądach systematycznych oceniano wpływ na ryzyko wystąpienia atopowego zapalenia skóry u dzieci następujących rodzajów diet: 1) diety eliminacyjnej w okresie ciąży lub laktacji u matek, 2) hydrolizatów białek o nieznacznym lub znacznym stopniu hydrolizy u niemowląt i dzieci, 3) mleka sojowego u niemowląt (tab. 1). W uwzględnionych przeglądach oceniano skuteczność interwencji w populacji dzieci od 1 dnia do 6 roku życia. We wszystkich 3 włączonych przeglądach autorzy przeszukali bazy informacji medycznych za pomocą podobnych strategii wyszukiwania. Doniesienia naukowe zostały zidentyfikowane w Cochrane Register of Controlled Trials, MEDLINE, OLDMEDLINE, EMBASE, CINAHL, AMED, a także w spisach piśmiennictwa cytowanego w odnalezionych publikacjach, poprzez kontakt z autorami publikacji lub producentami. Autorzy przeglądów systematycznych uwzględniali badania opublikowane nie tylko w języku angielskim. Ocena jakości badań źródłowych We wszystkich przeglądach systematycznych autorzy przeglądów uwzględnili badania źródłowe o średniej lub wysokiej wiarygodności według skali Jadad oceniającej sposób randomizacji, ukrycia kodu alokacji, zaślepienia oraz podanie przyczyn wycofania pacjentów z pierwotnych badań klinicznych [24]. Do analizy włączano zarówno badania z podwójnym zaślepieniem, jak i bez zaślepienia (open label). W większości uwzględnionych badań klinicznych sposób ukrycia kodu alokacji pacjentów do grup nie został opisany lub opis był niejasny. Wyniki włączonych przeglądów systematycznych przedstawiliśmy w rozbiciu na punkty końcowe wraz z oceną jakości dowodów naukowych w skali GRADE, uwzględniającą metodykę badań klinicznych, heterogenność uzyskanych wyników, oraz przydatność i istotność ocenianych efektów zdrowotnych w praktyce klinicznej [17]. WynikiDieta eliminacyjna w ciąży i okresie laktacji a ryzyko rozwoju atopowego zapalenia skóry u dzieci Kramer i wsp. (2006) uwzględnili w swoim przeglądzie systematycznym 4 badania kliniczne oceniające wpływ diety eliminacyjnej określonych alergenów u 334 ciężarnych kobiet [28]. W badaniach tych nie wykazano wpływu stosowania diety eliminacyjnej kobiet w okresie ciąży na ryzyko wystąpienia AZS (oraz astmy) w pierwszych 18 miesiącach życia. Stosowanie reżimu dietetycznego nie zmieniło również znamiennie częstości występowania dodatnich wyników skórnych testów punktowych z alergenami białka jaja oraz mleka krowiego ocenianych u dzieci w 6. i 18. miesiącu życia. Paradoksalnie, u dzieci matek stosujących w okresie karmienia dietę eliminacyjną stwierdzano wyższy poziom IgE w surowicy niż u dzieci matek nie stosujących takiej diety. Najistotniejsze dane na temat skuteczność i bezpieczeństwa diety eliminacyjnej stosowanej u kobiet w ciąży i w okresie laktacji zostały zebrane w tabeli 1. Zwraca uwagę fakt, że stosowanie diety eliminacyjnej przez kobiety w ciąży było związane ze znamiennie mniejszym przyrostem masy ciała, a ponadto że dieta ubogoalergenowa kobiet w ciąży wiązała się z większą tendencją do porodów przedwczesnych, choć w tym drugim przypadku obserwowane różnice między porównywanymi grupami nie osiągnęły istotności statystycznej. Tabela 1. Skuteczność i bezpieczeństwo diety eliminacyjnej stosowanej u kobiet w okresie ciąży lub laktacji
Hydrolizaty białkowe a ryzyko rozwoju atopowego zapalenia skóry u dzieci Osborn i wsp. dokonali przeglądu systematycznego łącznie 8 badań klinicznych nad skutecznością i bezpieczeństwem stosowania hydrolizatów białkowych w profilaktyce AZS [33]. U noworodków i niemowląt nie należących do grupy podwyższonego ryzyka porównywano hydrolizaty białek z karmieniem naturalnym w krótkim okresie obserwacji, a także hydrolizaty białek z mlekiem standardowym w krótkim okresie obserwacji. U noworodków lub niemowląt z wysokim ryzykiem alergii porównywano hydrolizaty białek z mlekiem standardowym (krowim) w długim okresie obserwacji (7 badań). We wszystkich uwzględnionych badaniach częstość występowania atopowego zapalenia skóry była niższa wśród dzieci karmionych/dokarmianych hydrolizatami mleka krowiego niż mieszankami z zawartością nieprzetworzonego mleka krowiego, jednak w żadnym z analizowanych badań różnica ta nie osiągnęła założonego poziomu istotności statystycznej (p≤0,05). Najistotniejsze wyniki analiz skuteczności i bezpieczeństwa karmienia dzieci hydrolizatami białkowymi w profilaktyce atopowego zapalenia skóry zostały podsumowane w tabeli 2. Tabela 2. Skuteczność i bezpieczeństwo hydrolizatów białek (średnim i wysokim stopniu hydrolizy). Porównywane punkty końcowe: zapadalność (Z) lub chorobowość (C) na atopowe zapalenie skóry
W populacji noworodków nie należących do grupy podwyższonego ryzyka alergii, które w ciągu kilku pierwszych dni życia wymagały dokarmiania lub nie mogły być karmione naturalnie, w 2 badaniach porównano hydrolizaty białek z pokarmem naturalnym lub ze standardową mieszanką początkową dla niemowląt zawierającą mleko krowie. Po okresie dokarmiania dzieci były dalej karmione piersią. Stosowanie hydrolizatów kazeiny o znacznym stopniu hydrolizy nie obniżało ryzyka wystąpienia alergii (w tym AZS) w pierwszych 3 latach życia, podobnie jak stosowanie hydrolizatu białek serwatkowych o znacznym stopniu hydrolizy. W trzech badaniach oceniono skuteczność wielotygodniowego profilaktycznego stosowania hydrolizatów białek o znacznym stopniu hydrolizy w porównaniu z standardowym mlekiem dla niemowląt zawierającym białka mleka krowiego. Nie wykazano, że stosowanie hydrolizatów białka o znacznym stopniu hydrolizy prowadzi do zmniejszenia ryzyko wystąpienia AZS u dzieci do 2 roku życia. W 7 badaniach oceniano efekty wielotygodniowego stosowania hydrolizatów białka o nieznacznym stopniu hydrolizy w porównaniu ze standardowym mlekiem dla niemowląt zawierającym białka mleka krowiego. Także w tym przypadku nie wykazano, by stosowanie hydrolizatów białka prowadziło do zmniejszenia ryzyka wystąpienia AZS oraz alergii na białko mleka krowiego u dzieci do 2 roku życia. Skuteczność wielotygodniowego stosowania hydrolizatów białek o znacznym i nieznacznym stopniu hydrolizy porównywano ze standardowym mlekiem dla niemowląt (zawierającym białka mleka krowiego) u noworodków lub niemowląt z grupy podwyższonego ryzyka wystąpienia alergii (ustalonego na podstawie wywiadu rodzinnego lub stężenia IgE w krwi pępowinowej). W 3 badaniach obejmujących dzieci do 2 roku życia karmione hydrolizatami nie wykazano znamiennych różnic w częstości występowania AZS, a także innych chorób alergicznych (astmy, alergicznego nieżytu nosa, alergii pokarmowej, w tym alergii na białka mleka krowiego) w porównaniu z dziećmi karmionymi mlekiem standardowym. Nie wykazano także istotnych różnic pomiędzy hydrolizatami o znacznym i nieznacznym stopniu hydrolizy białek. W ramach przeglądu nie zidentyfikowano badań porównujących stosowanie hydrolizatów u dzieci z grupy ryzyka z karmieniem naturalnym. Preparaty sojowe w profilaktyce AZS u dziec Osborn i wsp. porównali w przeglądzie systematycznym preparaty sojowe stosowane przez wiele tygodni u dzieci z podwyższonym ryzykiem wystąpienia alergii ze standardowymi mieszankami mleka krowiego [32]. U dzieci karmionych lub dokarmianych preparatami sojowymi obserwowano wyższe ryzyko rozwoju wyprysku niż u dzieci karmionych mieszankami mleka krowiego, jednak analizowane różnice nie osiągnęły założonego poziomu istotności (wyniki metaanalizy 2 badań). Nie zidentyfikowano badań klinicznych porównujących skutki stosowania preparatów sojowych w porównaniu z naturalnym karmieniem lub hydrolizatami białek. DyskusjaDziałania profilaktyczne (prewencja pierwotna) mogą być ukierunkowane na całą populacje lub grupy podwyższonego ryzyka. Wszystkie działania medyczne, a zatem nie tylko terapia, lecz również profilaktyka powinny być rozpatrywane zarówno pod kątem oczekiwanych korzyści, jak i potencjalnego ryzyka. Obecnie za skuteczne metody profilaktyki atopowego zapalenia skóry (AZS) uznaje się karmienie piersią do 4-6 miesiąca życia [1,22,36], eliminację dymu tytoniowego, oraz unikanie ekspozycji na alergeny u dzieci z rozpoznaną alergią. Mimo wykazanego w niniejszej pracy braku dowodów skuteczności diet eliminacyjnych okresie ciąży i laktacji oraz stosowania hydrolizatów białka krowiego i mleka sojowego w karmieniu niemowląt, nadal są one zalecane (por. tabela 3). Tabela 3. Skuteczność i bezpieczeństwo preparatów sojowych w porównaniu z mlekiem krowim. Porównywane punkty końcowe: zapadalność (Z) lub chorobowość (C) na atopowe zapalenie skóry
Wyniki przeglądu systematycznego Kramera i wsp. [28] wskazują, że eliminacja określonych alergenów z diety od 2 trymestru ciąży u kobiet nie zmniejsza ryzyka wystąpienia atopowego zapalenia skóry u ich dzieci, co gorsza - może wpływać negatywnie na stan odżywienia zarówno matki, jak i dziecka. Niekorzystne efekty niedożywienia płodu wykazano w badaniach epidemiologicznych ludzi oraz w modelu zwierzęcym. Niedobór białka w diecie ciężarnych szczurzyc zwiększa ryzyko rozwoju nadciśnienia tętniczego oraz miażdżycy u ich potomstwa [30] W innym modelu zwierzęcym Barker wykazał, że niedożywienie wewnątrzmaciczne może prowadzić do rozwoju choroby niedokrwiennej serca, nadciśnienia oraz cukrzycy typu II [4]. Podobne wnioski wynikają z obserwacji osób urodzonych w okresie głodu [15]. W uwzględnionych przeglądach systematycznych nie wykazano korzystnego wpływu stosowania diety ubogoalergenowej u kobiet w ciąży na zmniejszenia ryzyka wystąpienia atopowego zapalenia skóry u ich dzieci, natomiast wykazano ograniczenie przyrostu wagi ciała ciężarnych oraz wskazano na możliwość podwyższonego ryzyka przedwczesnego porodu. Dieta eliminacyjna z unikaniem określonych alergenów w okresie ciąży nie jest zalecana przez wspólne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Pediatrycznej Alergologii i Immunologii Klinicznej (ESPACI) i Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii, Hepatologii i Dietetyki Pediatrycznej (ESPGHAN) [22], a także Australijskiego Towarzystwa Immunologii i Alergii (ASCIA) [36]. Także Amerykańska Akademia Pediatrii (AAP) za wyjątkiem unikania orzeszków ziemnych nie zaleca diet eliminacyjnych u kobiet w ciąży [1]. Karmienie piersią pozwala na dostarczenie naturalnego pokarmu i jest niezbędnym elementem nawiązania więzi między dzieckiem a matką. W 1936 roku Grulee and Sanford [18] opublikowali wyniki obserwacji 20 000 dzieci w okresie pierwszych 9 miesięcy życia. Wykazali oni, że karmienie piersią siedmiokrotnie redukuje ryzyko wystąpienia AZS w porównaniu z mlekiem krowim. Jednak wiele nowszych badań, które zostaną omówione poniżej nie potwierdza tego wniosku, a zagadnienie to nadal budzi żywe dyskusje [26, 39, 35, 38,27]. Metaanaliza 18 pierwotnych badań klinicznych, opracowana w 2001 [16], potwierdziła, że stosowanie naturalnego pokarmu (w porównaniu z mlekiem krowim) chroni przed wystąpieniem atopowego zapalenia skóry w okresie 3 miesięcy obserwacji (OR=0,68, CI95%: [0,52; 0,88]). U dzieci z podwyższonym ryzykiem alergii uzyskano wyniki potwierdzające ochronny efekt naturalnego mleka (OR=0,58; CI95%: [0,4; 0,92]), lecz nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic u w grupie dzieci bez ryzyka alergii (OR=1,43, CI95%: [0,72; 2,86]). Podobne wyniki uzyskano po 6 oraz 18 miesiącach obserwacji. Eliminacja alergenów pokarmowych z diety u matek karmiących wydaje się zasadna w przypadku udokumentowanego związku między ich spożywaniem a występowaniem objawów choroby u dziecka, lecz nadal nie ma silnych dowodów wskazujących, że prowadzi to zmniejszenia częstości występowania objawów atopowego zapalenia skóry [6]. Rekomendowane jest jedynie unikanie orzechów ziemnych i laskowych u kobiet z grupy ryzyka zarówno w ciąży, jak i w okresie laktacji [1,22]. Niniejszy przegląd wskazuje na brak dowodów skuteczności stosowanie produktów mlekozastępczych w pierwotnej prewencji atopowego zapalenia skóry. Jednak American Academy of Pediatrics (AAP) oraz European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) nadal rekomendują karmienie lub dokarmianie dzieci z grup podwyższonego ryzyka hydrolizatami białek, ze względu na wykazanie ich wpływu na zmniejszenie ryzyka występowania ogólnie alergii [1,22]. Preparaty te nie są jednak całkowicie pozbawione właściwości uczulających i niekiedy mogą prowadzić do reakcji alergicznych [37,40]. Karmienie lub dokarmianie mlekiem sojowym nie jest zalecane przez organizacje międzynarodowe co jest zgodne z wynikami niniejszego przeglądu, wskazującymi, że stosowanie tych preparatów nie zmniejsza ryzyka AZS, a wręcz może wywierać działanie niekorzystne. Zarówno AAP, jak i ESPACI nie rekomendują stosowania mleka sojowego w pierwotnej prewencji alergii (tabela 4). Tabela 4. Zalecenia europejskie i amerykańskie dotyczące pierwotnej profilaktyki atopowego zapalenia skóry
Wnioski
Piśmiennictwo
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
o g ł o s z e n i a | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
![]() |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
![]() |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
![]() |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
This is an open access resource. All rights reserved to respective authors (text) and the Publisher (presentation, source code).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||